Comunicazione a breve e lunga distanza
L’alto grado di specializzazione delle nostre cellule e macroscopicamente di tessuti e organi deve il merito all’interazione tra le istruzioni genetiche codificate nel DNA e il substrato chimico-fisico dove le cellule crescono, si differenziano e si duplicano.
L’ambiente, interno o esterno all’organismo, viene percepito direttamente tramite i liquidi extracellulari che bagnano le cellule, indirettamente tramite autostrade a corsie opposte di collegamento con organi di controllo omeostatico: sistema endocrino, sistema nervoso, sistema immunitario, ma anche un organo “inaspettato” quale il microbiota intestinale, l’insieme dei 6 – 10 miliardi di microrganismi residenti del nostro intestino.
L’asse intestino-cervello: iniziamo a conoscerlo
L’asse intestino-cervello è una chiave di volta nello studio di diverse patologie organiche, disturbi psichiatrici o malattie funzionali: ansia e depressione, sindrome del colon irritabile, fibromialgia, morbo di Parkinson, sclerosi multipla, e la lista potrebbe continuare. Si tratta di una via di comunicazione bidirezionale che include nervo vago, sistema nervoso centrale, sistema nervoso enterico e, non ultimo per importanza, il microbiota intestinale.
COVID-19 e asse intestino-cervello
Parlarne in questa sede è fondamentale perché nel periodo pandemico il cambio di abitudini alimentari, l’uso di mascherine, lo stress e l’infezione da SARS-CoV-2 hanno modulato questo asse, agendo direttamente sul microbiota e, nella fattispecie dello stress, sull’amigdala del nostro sistema limbico. La disregolazione conseguente non ha interessato solo l’intermezzo dei lockdown: l’onda lunga della COVID-19, la cosiddetta “sindrome Long Covid”, che si manifesta tuttora con una varietà di sintomi incluso il dolore addominale cronico, può essere in parte chiarita alla luce di profondi cambiamenti di questo asse. Cambiamenti la cui reversibilità è condizionata principalmente dal ripristino del microbiota intestinale precedente la diffusione di SARS-CoV-2.
Allo sconvolgimento del Microbiota-Gut-Brain Axis fanno seguito scompigli nella motilità intestinale e transito regionale, sensibilità viscerale, funzione immunitaria e tono dell’umore.
Le domande e gli altrettanti tentativi di risposta che possono sorgere sono innumerevoli, ma da qualche parte bisogna pur partire: facciamo a tal proposito un excursus per dare un’idea, naturalmente parziale, di come questo asse funzioni.
Fisiologia dell’asse intestino-cervello
In condizioni fisiologiche, i riflessi del sistema nervoso enterico regolano motilità gastrointestinale, flusso sanguigno e attività secretoria: in situazioni eccezionali di minacce all’omeostasi del nostro organismo e in risposta a influenze cognitivo-emozionali salienti, interviene una circuiteria più complessa che vede sulla scena anche il sistema nervoso autonomo, il quale può sorpassare le funzioni riflesse in caso di forti emozioni o stress ambientali.
Gran parte del repertorio dei segnali molecolari del microbiota (e della dieta!) può modulare questi riflessi omeostatici agendo in diverse modalità: sui neuroni dei plessi della parete intestinale, sui terminali nervosi afferenti del sistema nervoso simpatico, sul nervo vago. Oppure, alternativamente, essere trasmesso al cervello, superando la barriera ematoencefalica, tramite la circolazione sistemica: direttamente o interagendo con recettori di cellule enteroendocrine. Alla scala macroscopica del soggetto umano, la complessa dialettica interna all’asse emerge come interocezione, la percezione del milieu interno e dei segnali che provengono dai visceri e che si può configurare anche come dolore addominale.
Cambiamenti nel controllo, nella sensibilità o nell’integrazione dei suddetti segnali interocettivi a ogni livello del neurasse possono sfociare in perturbazioni di tutte le componenti di questo intricato sistema di comunicazione.
Le cellule enterocromaffini, cellule endocrine della mucosa gastrointestinale, secernono colecistochinina, peptide anoressigeno, ma anche il 90% della serotonina, neurotrasmettitore implicato nella regolazione di umore, sonno (in quanto precursore della biosintesi di melatonina) e senso di fame. Il microbiota intestinale modula queste molecole e la secrezione di GABA, catecolamine e acetilcolina, e in funzione del nostro apporto di amido resistente e fibre, la loro succulenta “pappa”, produce acidi grassi a corta catena (SCFA) come sottoprodotti del loro catabolismo. A loro volta, gli SCFA potenziano la tolleranza immunitaria e riducono la risposta infiammatoria tramite processi quali: chemiotassi e fagocitosi, induzione dei radicali liberi dell’ossigeno (ROS), modulazione della proliferazione e funzione delle cellule (in altre parole: funzione antitumorale), mantenimento dell’integrità della barriera intestinale, roccaforte di difesa contro gli agenti patogeni che introduciamo con gli alimenti e sede, per l’appunto, dei plessi nervosi del sistema nervoso enterico.
Microbiota e asse dello stress
Il collegamento tra microbiota, intestino e cervello non si esaurisce ancora qui: i nostri microrganismi commensali (soprattutto batteri, ma anche virus, batteriofagi, funghi e miceti) hanno la capacità di regolare sviluppo e funzionamento di un altro importantissimo coordinatore neuroendocrino, l’asse ipotalamo-ipofisi-surrene, coinvolto nella risposta allo stress tramite il rilascio di cortisolo.
Un’iperattivazione immunitaria persistente anche dopo la fase acuta indotta dai danni diretti del virus SARS-CoV-2, tramite livelli alti di citochine proinfiammatorie e rilascio massiccio di radicali liberi, questi ultimi legati anche a una iperattivazione cronica dell’asse sopra menzionato, fanno vacillare il delicato equilibrio della comunità di microrganismi sparsi nel lume o adagiati a livello della barriera intestinale, riducendo la diversità e aumentando le specie patogene obbligate o patogene opportuniste.
Possiamo a questo punto intuire che la disbiosi, termine che indica l’alterazione del microbiota, a sua volta alimenta il circolo vizioso instauratosi promuovendo ulteriore stress, ansia, depressione, ma anche il substrato ideale per diverse malattie metaboliche, cardiovascolari e neurodegenerative.
Microbiota e sviluppo cerebrale
Lo stretto sodalizio tra microbiota e sistema nervoso enterico ha infatti forte influenza nel neurosviluppo. Per citare alcuni processi, partecipa a maturazione e funzioni della microglia, mielinizzazione degli assoni dei neuroni, neurogenesi, ma anche formazione e integrità della barriera ematoencefalica, baluardo difensivo del nostro cervello contro patogeni, metaboliti di farmaci e tossine varie veicolati dal circolo sanguigno.
Entra in scena la COVID-19
Fatta questa doverosa premessa, passiamo all’antagonista della storia, l’agente eziologico della malattia COVID-19, per poi passare alla clinica e concentrarci su di noi. L’intento è di arrivare a una consapevolezza superiore sul ruolo dell’asse intestino-cervello, sia nei pazienti con infezione attiva in corso, sia nei convalescenti affetti dalla cosiddetta sindrome Long Covid, sia in tutti gli altri soggetti che non hanno contratto l’infezione ma ne hanno subito i pesanti effetti psicologici.
SARS-CoV-2: la famiglia dei coronavirus
Il virus SARS-CoV-2 appartiene alla famiglia dei beta coronavirus. Membri della stessa categoria tassonomica sono SARS-CoV-1 e MERS-CoV, cause di epidemie rispettivamente nel 2002 nella Cina continentale e a Hong Kong e nel 2012 nel Medio Oriente. La gran parte dei beta coronavirus però è relativamente innocua, con sintomi di scarso rilievo clinico come lievi raffreddori e, nell’eventualità, gastroenterite nei bambini.
Localizzazione del recettore ACE2
Se Spike, proteina strutturale del capside, è la chiave, il recettore ACE2 è la serratura che consente l’ingresso delle particelle virali nelle cellule. Nonostante il suo particolare tropismo per le mucose respiratorie e in sede bronchiolo-alveolare, SARS-CoV-2 è in grado di attaccare diverse cellule nel corpo umano perché ACE2 è espresso anche a livello di diversi distretti: cuore (cellule endoteliali, cardiomiociti e fibroblasti), vasi sanguigni (cellule endoteliali e muscolari lisce), reni (cellule epiteliali tubulari) e tratto intestinale superiore e inferiore (cellule epiteliali intestinali).
Evoluzione della COVID-19
Ai danni citopatici indotti dalla replicazione virale della prima fase patogenetica della malattia si aggiungono, a circa 14 giorni dall’infezione, quando subentra la risposta immunitaria acquisita, quelli indotti dalla risposta infiammatoria dell’ospite.
L’infiammazione, in soggetti fragili (età avanzata, bambini, con grave obesità, immunodepressi), può esitare nella terza fase di malattia: quella iperinfiammatoria, a prognosi spesso infausta, dove si attua la pluricitata “cytokine storm”, dovuta a iperattivazione di linfociti TH1, monociti CD14+ e CD16+ e infiltrazione tissutale di macrofagi e neutrofili. La tempesta di citochine infiammatorie è artefice di danni polmonari ma anche sistemici, come la sepsi e la sindrome da disfunzione multiorgano (MODS).
I sintomi gastrointestinali: ipotesi sulla loro insorgenza
A braccetto con i sintomi principalmente simil-influenzali ci sono anche quelli gastrointestinali, come nausea, vomito, diarrea e dolore addominale, a riprova dell’espressione di ACE2 a livello degli enterociti, i tipi cellulari che tappezzano la parete intestinale.
Il tessuto epiteliale è costituito da cellule tenute saldamente adese tra loro grazie a giunzioni come le tight junctions (giunzioni occludenti o serrate), che impediscono il passaggio di enzimi digestivi, tossine e microrganismi dal lume all’interno dell’organismo.
Uno dei retroscena delle ripercussioni intestinali della COVID-19 è dato dal fatto che la proteina E virale, la cui espressione coadiuva la glicoproteina S (Spike) ad attaccarsi alla membrana della cellula bersaglio, da un lato altera la struttura e funzione delle giunzioni strette, dall’altro forma un canale ionico transmembrana che porta ad aumentare i livelli intracellulari dello ione calcio, secondo messaggero di importanti vie biochimiche. Quest’ultima azione, unita a quella di un altro canale ionico codificato dal genoma virale e che, inserito nella membrana della cellula ospite, determina la fuoriuscita di ioni potassio, può condurre a uno stato infiammatorio che rende la barriera intestinale gocciolante come un rubinetto guasto (Leaky Gut Syndrome), facilitando per l’appunto la penetrazione di patogeni, tossine e proteine dal forte potenziale antigenico.
La downregolazione del recettore ACE2 per effetto del legame con la proteina Spike porta a vasocostrizione ed effetti proipertensivi, proinfiammatori e profibrotici.
È stato osservato che ACE2 è anche coinvolta nel rilassamento dei muscoli lisci della parete intestinale e una sua minore espressione correla con una alterazione delle componenti microbiche residenti.
Viene inoltre a mancare la regolazione della secrezione di peptidi antimicrobici, linea di difesa del sistema immunitario innato, tramite un pathway attivato da triptofano e nicotinamide, trasportati tramite una proteina co-espressa insieme al recettore ACE2.
Il fardello della Sindrome Long Covid
Ad oggi, non ci siamo lasciati completamente alle spalle la COVID-19 in tema di alimentazione, nutrizione e asse intestino-cervello, e non solo per quanto concerne il consolidamento di alcune abitudini alimentari e l’incremento dei DCA: limitatamente alla sintomatologia gastrointestinale, che ricordiamo annovera nausea, vomito, dolori addominali, dispepsia, meteorismo e alterazioni dell’alvo, questa ha una prevalenza del 22% in pazienti che soffrono della sindrome Long Covid post acuta. E sulla qualità di vita di questi soggetti pesano anche disturbi del sonno, umore disforico, deficit di memoria e “nebbia cognitiva”. Il cosiddetto Long Covid interessa una fetta non trascurabile di popolazione, per lo più soggetti che erano risultati positivi ma non avevano avuto necessità di ricovero per polmonite interstiziale, embolia polmonare o altre condizioni critiche.
Long Covid e microbiota
La difficoltà nella progettazione di uno studio clinico controllato non rende agevole la ricerca dei profondi meccanismi di azione, ma evidenze da studi osservazionali rivelano cambiamenti nella composizione del microbiota intestinale con una riduzione dell’abbondanza relativa di specie batteriche benefiche che producono sostanze come il butirrato con funzione trofica sulla mucosa intestinale, e che sono diminuiti anche nel colon irritabile e nelle malattie infiammatorie croniche intestinali (morbo di Crohn, rettocolite ulcerosa).
SARS-CoV-2 e sindrome dell’ intestino irritabile post-infettiva
Fino a poco tempo fa, si pensava che una gastroenterite batterica fosse tra i principali trigger della sindrome dell’ intestino irritabile definita “post-infettiva”, e i sospettati numero 1 erano individuati nei generi Campylobacter, Salmonella e Clostridium. Ci sono tuttavia delle ipotesi che anche l’agente eziologico della COVID-19, un coronavirus, possa giocare un ruolo cruciale nella patogenesi di questa malattia funzionale. Il problema sono i bias confondenti, perché un soggetto ricoverato per COVID-19 e debilitato ha frequenti coinfezioni batteriche e se ricoverato da almeno 2-3 settimane, il microbiota intestinale può risentirne.
Alcune cause di deragliamento del microbiota intestinale
Il microbiota, a prescindere da quanto sia stabile, resiliente e resistente in partenza, si può alterare e, in base a fattori individuali e ambientali, metterci un intervallo di tempo più o meno lungo a ripristinare alla condizione precedente di soggettiva eubiosi. Soggettiva perché l’equilibrio non è uno solo e assoluto, bensì insito alle personali strategie di adattamento messe in pratica per affrontare le nostre esperienze di vita.
In breve, la disbiosi intestinale, nell’ottica della dialettica tra intestino, cervello e sistema immunitario, dipende da numerosissimi fattori, indipendenti o biunivocamente condizionati tra loro. Non è possibile menzionarli tutti, ma nel quadro della COVID-19 spiccano gli effetti della soppressione del recettore ACE2 e infiammazione, sia locale che sistemica, che può permanere anche per settimane o mesi dopo la guarigione.
Al di là dell’aver contratto o meno la malattia, le cause di alterazioni del microbiota intestinale sappiamo essere le più disparate:
- cicli ripetuti di alte dosi di antibiotici ad ampio spettro (per un ascesso, per una gastrite, ma anche per futili motivi senza prescrizione medica);
- abitudini alimentari scorrette (nella fattispecie del periodo pandemico, maggiore assunzione di cibi confezionati e pronti al consumo, bevande gassate e zuccherate, cibi ricchi in grassi e zuccheri raffinati, carenza di fibra alimentare, cotture meno salutari);
- alterazioni del microbiota del distretto cutaneo, che comunica con quello intestinale e che è stato pesantemente provato da lunghi periodi di utilizzo di gel igienizzanti;
- cambiamenti nelle abitudini di fumo, alcol e caffeina;
- aumento di peso corporeo (e in letteratura risulta che mediamente quasi il 50% dei soggetti è aumentato di peso dopo il lockdown);
- aumento della prevalenza di sovrappeso e obesità, con l’infiammazione del tessuto adiposo ipertrofico che si addiziona con quella acuta, subacuta o cronica della COVID-19, con tutte le conseguenze del caso.
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Riflessioni finali
La carne al fuoco è tanta e potremmo già tirare le somme.
Sicuramente abbiamo compreso, almeno macroscopicamente, che la persistenza di sintomi gastrointestinali e contemporaneamente di sintomi psicologici e appannaggio della neuropsichiatria, caso di cui potremmo fare diversi esempi, non può che suggerirci la presenza di un disordine dell’asse intestino-cervello, che più di recente è stato ribattezzato asse microbiota-intestino-cervello-sistema immunitario. Perché tutte queste parti comunicano tramite diversi mediatori, ormoni, segnali chimici o elettrici e in qualche modo l’alterazione di una ha ripercussioni o è favorita da un’altra.
La COVID-19 ha stravolto la nostra vita a tutto tondo, sia se ci siamo contagiati sia se siamo rimasti apparentemente “sani” e questo lo ha fatto con il lockdown e la convivenza forzata spesso dannosa con la famiglia, con lo stress che si è sfogato su cambiamenti dello stile alimentare e non infrequentemente mania dell’igiene. In poche parole, inserendosi negli ingranaggi dell’asse microbiota-intestino-cervello-sistema immunitario a tutti i livelli.
Un messaggio che sarebbe doveroso passare, per una degna conclusione, è questo: è ora di abbandonare la visione neurocentrica perché abbiamo almeno due cervelli, uno nella scatola cranica e l’altro nell’intestino, e il cervello controlla da solo molto meno di quello che pensa l’opinione comune. Secondo punto: le cellule dei microrganismi che ci abitano superano di 10 volte quelle eucariote che sono i mattoncini dei nostri tessuti e organi. Tanto che si parla dell’uomo come “olobionte”: non un individuo sterile al suo interno e per il quale batteri e virus sono solo nemici, bensì una specie di ecosistema di diversi rapporti simbiotici con una grande varietà di microrganismi. Un duro colpo all’ antropocentrismo, dunque.
